Алгоритм диагностики и лечения подагры

Елисеев М.С. 
ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 21.04.2015 стр. 410

Последние 2 десятилетия можно рассматривать как переломные в отношении изучения подагры. Впервые появляются рекомендации по диагностике и лечению заболевания: в 2006 г. – рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR), затем Великобритании, Американской коллегии ревматологов (ACR), в последние годы – международные рекомендации в рамках программы «3Е-инициатива», несколько национальных рекомендаций в странах Европы (Италии, Португалии), в 2014 г. подвергнуты ревизии рекомендации EULAR 2006 г. и разрабатываются новые классификационные критерии диагностики взамен используемых с 1977 г. критериев C. Wallace et al.

Если исходно формирование подобных рекомендаций было основано преимущественно на обобщении накопленного исторического опыта, то сейчас происходит постепенный пересмотр парадигмы заболевания и положений, лежащих в основе ее диагностики и лечения. Но, несмотря на это, приходится констатировать, что качественного прорыва ни в диагностике, ни в лечении подагры пока не происходит. Так, если сравнивать данные В.А. Насоновой и В.Г. Барсковой, полученные около 20 лет назад, показавшие, что правильный диагноз подагры выставляется на 7–8-й год от дебюта заболевания [1], и результаты подобного анализа последних лет, то существенного улучшения ситуации мы не отметим (анализ 148 случаев первичного обращения в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с 2009 по 2013 г. демонстрирует, что подагра диагностировалась в среднем спустя 4,6 года с момента первого приступа артрита).

Не лучше дело обстоит с лечением подагры. Недавно американские коллеги проанализировали, насколько оптимальна терапия пациентов с подагрой и как она соотносится с основной целью лечения в соответствии с рекомендациями АСR (снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л)) [2]. Оказалось, что только половина из 4,5 млн американцев, больных подагрой, получает уратснижающую терапию, а 2/3 больных она должна быть назначена или усилена (т. е. сывороточный уровень МК у них выше целевого). Наши данные, основанные на длительном наблюдении 160 больных подагрой, мало чем отличаются: 36% пациентов, которым был назначен аллопуринол, от приема препарата воздерживались, титровали дозу препарата до достижения целевого уровня МК всего 23% из тех, кто принимал препарат (сывороточный уровень МК был ниже 360 мкмоль/л лишь у 16% пациентов).

Цель данной работы – не столько анализ предполагаемых достоинств и недостатков тех или иных постулатов отдельных рекомендаций, сколько попытка максимально приблизить, адаптировать имеющиеся современные данные о диагностических и лекарственных возможностях к нашим реалиям.

Обычно диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита. Однако утверждение, что подагра – это прежде всего острое воспаление, сменяющееся межприступным периодом, сейчас подвергается сомнению, т. к. доказано, что воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической симптоматики [3]. Но можем ли мы поставить диагноз до развития приступа?

Условно разделим пациентов на 3 группы: с наличием гиперурикемии, но без приступов острого артрита в анамнезе; с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита; с хроническим артритом и наличием подкожных узлов, которые мы можем предположительно принять за тофус. Попытаемся применить к ним те принципы, на которых базируется диагностика подагры.

Объединяющим моментом будет наличие гиперурикемии, без которой говорить о подагре нельзя, притом, что это единственный фактор, непосредственно определяющий возможность развития заболевания. Чем выше уровень МК в крови, тем больше вероятность того, что мы имеем дело с пациентом, у которого либо уже есть подагра, либо высок риск ее возникновения. Однако этот риск не равен нулю даже при сывороточном уровне МК ниже 360 мкмоль/л; чувствительность и специфичность его невысоки; кроме того, показатель этот нестойкий, и однократно полученное нормативное его значение не позволяет диагноз отвергнуть, хотя чем он ниже, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру [4, 5]. Следует также помнить о том, что незадолго до развития и во время приступа артрита уровень МК в сыворотке крови снижается [6].

На этапе 1-го визита у пациентов с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита определяющими будут именно клинические проявления, чаще всего симптомы воспаления.

Вопреки часто ошибочному представлению, кристалл-индуцированное воспаление могут вызывать не только артрит и бурсит, но и тендинит, обусловленный воспалением синовиальной структуры соответственно суставов, суставных сумок и сухожилий. Топографически чаще поражаются периферические структуры, а нижние конечности – чаще верхних. Тем не менее чем «старше» подагра, тем чаще вовлекаются суставы, расположенные «ближе к центру» и даже суставы осевого скелета [7, 8]. Таким образом, вовлечение самых периферийных структур нижних конечностей, таких как 1-й плюснефаланговый сустав, соответствует «классической» подагре, и вероятность их поражения в 2 раза выше, чем любого другого сустава. Суставы предплюсны, голеностопные и коленные суставы при первом приступе артрита поражаются реже, чем 1-й плюснефаланговый, но чаще остальных. У женщин подагра манифестирует артритом 1-го плюснефалангового сустава реже, чем у мужчин (только в половине случаев) [9]. Поражение суставов кистей не является редкостью у пациентов с нелеченной подагрой, при длительном течении заболевания, особенно в пожилом возрасте, причем у женщин суставы кистей поражаются чаще и раньше [9, 10]. Такая локализация в дебюте подагры нередко встречается у пациентов после трансплантации органов [11].

Количество суставов, которые вовлекаются при первых приступах артрита, может варьировать. В большинстве случаев это моноартрит, но чем дальше от первого приступа, тем больше вероятность встретить пациента с олиго- или полиартритом [12]. Клиническим признакам артрита может предшествовать подагрическая «аура», проявляющаяся легкой болью, дискомфортом, неприятными ощущениями при движении [13]. Знание этих продромальных симптомов может способствовать своевременному началу противоспалительной терапии. Общая симптоматика проявляется недомоганием, повышением температуры тела (до субфебрильных, редко – фебрильных значений), не сопровождающимся ознобом. В крови может выявляться небольшой лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов.

Типичные признаки артрита при подагре включают внезапное начало (максимальная интенсивность боли в 1-е сут), быстрое нарастание симптомов воспаления (боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности). Следует помнить, что эти симптомы мало чем отличаются от таковых при болезни депонирования пирофосфата кальция [14]. Отек мягкий тканей и эритема кожи могут быть выражены столь сильно, что иногда симулируют целлюлит или флебит [13].

Длительность приступов в дебюте, как правило, не превышает нескольких дней, но у пациентов с хронической тофусной подагрой один приступ «перетекает» в другой, клинические признаки воспаления полностью не регрессируют. В этом случае у пациентов с хроническим артритом и наличием подкожных узлов постоянное присутствие клинических проявлений заболевания чаще всего является следствием длительного естественного течения подагры и неадекватного лечения. При этом происходит постепенное накопление кристаллов моноурата натрия, что проявляется формированием хронического артрита, нередко полиартикулярного, образованием тофусов, структурным повреждением костных структур, в итоге появляются деформации, ограничение подвижности суставов. Чем выше сывороточный уровень МК, тем быстрее развивается хронический артрит, наблюдается большее количество пораженных суставов. Так, у пациентов, не имевших подагры, которым была проведена пересадка сердца и назначен циклоспорин А, сывороточный уровень МК повысился с 10 до 14 мг/дл, и в течение 4-х лет наблюдения у 22% из них произошло развитие подагры, а у 43% было отмечено полиартикулярное поражение [15].

Стойкое воспаление и формирование тофусов в области суставов кистей и стоп могут имитировать деформацию суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Тофус представляет собой макроскопический конгломерат, состоящий из кристаллов моноурата натрия, они формируются через несколько лет от дебюта подагры, но в некоторых случаях могут быть первым клиническим проявлением заболевания. Места локализации их различны: чаще – подкожно, внутрисуставно, могут формироваться в области сухожилий, суставных сумок, мягких тканей, в почках приводят к развитию уратного нефролитиаза, в костных структурах видны как симптом «пробойника». Пальпаторно определяемые подкожные тофусы чаще локализованы в местах, подверженных давлению или трению, при формировании в области мелких суставов могут симулировать узелковую форму остеоартроза. В области ушных раковин они обнаруживаются в 12% случаев, чаще у мужчин [9]. У пациентов, которые принимают глюкокортикоиды (ГК), формирование подкожных тофусов происходит быстрее [16]. Внутрикостные тофусы по данным рентгенографии (симптом «пробойника») не всегда выявляются даже у пациентов с хроническим артритом [12, 17]. Внутрикостные тофусы также могут быть обнаружены при помощи компьютерной томографии.

Можем ли мы с уверенностью говорить об определенном диагнозе подагры, если клиническая картина полностью соответствует описанной? К сожалению, нет, и вероятность ошибки, как показывает практика, довольно велика. Например, L.B. Kienhorst et al. обследовали 159 пациентов с артритом 1-го плюснефалангового сустава, 98% из которых исходно был поставлен диагноз подагры, подтвердили его только у 77% исследованных пациентов [18].

Как можно в таком случае улучшить диагностику? «Накопление» клинической симптоматики (например, повторение «классических» приступов артрита, появление пальпируемых или видимых тофусов и т. д.) повышает вероятность правильного диагноза. Но если исходить из концепции, что суть подагры – в имеющемся хроническом воспалительном процессе в местах отложения кристаллов моноурата натрия вне зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов, а зачастую и до их появления [19, 20], то проблема именно в том, чтобы обнаружить эти кристаллы в случае подозрения на наличие у пациента подагры (учитывая, что лечение заболевания должно рассматриваться в долгосрочной перспективе, если не в течение всей жизни). Иными словами, нозологический диагноз подагры должен быть ответом на конкретный вопрос: обусловлены ли клинические проявления заболевания именно отложением кристаллов моноурата натрия? Наконец, следует ли искать кристаллы у пациентов с асимптоматической гиперурикемией?

Рассмотрим наиболее применимые методы помимо основанных на клинической картине артрита. Во-первых, это «золотой стандарт» диагностики – поляризационная микроскопия синовиальной жидкости или содержимого тофусов. Очевидно, что в идеале исследование должно проводиться всем без исключения пациентам с предположительным диагнозом подагры, прежде всего в спорных случаях – например, при впервые возникшем остром артрите независимо от локализации, недифференцированном артрите [21]. Чувствительность метода приближается к максимально возможному (100%), однако его специфичность не столь велика, и в каждом 3–5-м случае результат исследования бывает ложноотрицательным. Таким образом, при отсутствии кристаллов в исследуемом биологическом материале диагноз подагры не может быть исключен [22, 23]. Важно, что синовиальная жидкость может быть получена не только из воспаленного, но и из интактного, но ранее поражавшегося сустава [24].

Метод относительно прост, и сложно объяснить, почему подобное исследование не является рутинным даже в крупных медицинских центрах. Можно предположить, что применение поляризационной микроскопии будет тем полезнее, чем раньше она выполнена, но ответ на вопрос, стоит ли использовать ее у пациентов на стадии асимптоматической гиперурикемии, неоднозначен. Необходимы, во-первых, наличие соответствующей аппаратуры – поляризационного микроскопа, во-вторых, навыки выполнения пункции и получения синовиальной жидкости из интактного сустава и соответствующая подготовка для проведения ее анализа. Поэтому вопрос о проведении подобного высокоинвазивного исследования всем без исключения пациентам с гиперурикемией представляется спорным [25].

Есть надежда, что альтернативой может стать намного более доступный, недорогой и безопасный, в отличие от рентгенологических, метод – ультразвуковая диагностика. Так, ультразвуковой феномен «двойного контура» и выявление тофусов (гиперэхогенных узелков, хорошо дифференцируемых от окружающих тканей) считаются высокоспецифичными для подагры. Впечатляют результаты исследования D. Peiteado et al., установивших, что 6-минутное ультразвуковое исследование (УЗИ) 4-х суставов (коленных и 1-х плюснефаланговых) демонстрирует гиперэхогенный пятнистый участок или двойной контур у 28 из 29 (97%) пациентов с кристалл-верифицированным диагнозом подагры [26].

Принципиально важно, что несколько поисковых работ позволили выявить тофусы или феномен двойного контура при проведении УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с асимптоматической гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7 мг/дл) [3]. Более того, по данным G.J. Puig et al., выявивших уратные депозиты (тофусы) при проведении УЗИ у 12 из 23 мужчин с асимптоматической гиперурикемией, в 8 случаях (23%) обнаруживались и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризация) в местах локализации тофусов [27]. Важно, что выявление тофусов коррелировало с длительностью гиперурикемии, которая в среднем составила 5 лет. Можно предположить, что, помимо длительности, значение в частоте выявления депозитов МК или кристаллов в случае асимптоматической гиперурикемии будет тем больше, чем выше ее уровень. Например, 15-летнее наблюдение 2046 здоровых мужчин, у которых в динамике определяли сывороточный уровень МК, показало, что 5-летняя кумулятивная частота развития подагры составила 2,0% при сывороточном уровне МК <8,0 мг/мл (<475 мкмоль/л), 19,8% при уровне от 9,0 до 10,0 мг/дл (от 535 до 595 мкмоль/л) и 30% при уровне >10 мг/дл (595 мкмоль/л) [28]. Безусловно, должна быть изучена и предикторная роль других клинических факторов, их выявление может быть ключевым моментом целевого обследования отдельных групп больных для максимально ранней диагностики подагры – на преклинической стадии.

Таким образом, хотя и неправомочно приравнивать асимптоматическую гиперурикемию к подагре, возможно выделить тех пациентов, у которых она с той или иной долей вероятности разовьется.

Следующие вопросы, которые хотелось бы обсудить: как предположительно должен быть выстроен алгоритм лечения подагры, какими должны быть принципы противовоспалительной и уратснижающей терапии.

Если говорить о подагре как о хронической патологии, связанной с хроническим воспалением, то концепция лечения должна быть изменена. В лечении подагры можно выделить 4 этапа: 1-й – немедикаментозные методы профилактики и лечения, направленные на модификацию факторов риска гиперурикемии (диеты, ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии); 2-й – купирование острого приступа артрита (для этой цели традиционно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и ГК; 3-й – уратснижающая терапия, направленная на предотвращение приступов подагрического артрита и формирование тофусов; 4-й – профилактика приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [29].

Хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, некоторые из них пересмотрены. Доказано, что, в отличие от потребления пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища на сывороточный уровень МК существенно не влияет. Не составляет исключение и табуированный ранее соевый белок, потребление которого может немного повышать сывороточный уровень МК, но это не имеет клинического значения [30]. Практически во всех исследованиях, посвященных диетотерапии, изучается возможность влияния различных рационов питания на риск развития подагры, но не частоту приступов артрита у пациентов, уже имеющих диагноз подагры. Единственное проспективное исследование, проведенное как двойное слепое плацебо-контролируемое, доказало, что от некоторых пищевых продуктов для больных подагрой может быть и реальная польза: обогащенное гликомакропептидом и экстрактом молочного жира G600 обезжиренное молоко снижало риск приступов артрита в сравнении с плацебо [31]. Несколько крупных исследований показали дозозависимый эффект регулярного потребления кофе (при эпизодическом потреблении этого не происходит) вне зависимости от наличия кофеина [32, 33]. Весьма скромное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме экстракта зеленого чая [34]. Вопреки широко распространенному мнению безопасным в отношении уровня урикемии и риска развития подагры (в отличие от пива и крепких спиртных напитков) является потребление небольшого количества сухого вина, для которого показан ряд метаболически благоприятных эффектов, включая профилактику нарушений углеводного, липидного обмена, снижение АД [35, 36]. Безусловно, значение диеты в лечении подагры велико, однако в подавляющем большинстве случаев этого явно недостаточно для достижения целевого уровня МК без параллельного приема уратснижающих препаратов. Однако возможность и необходимость назначения последних должны быть оценены только после купирования острого артрита, по причине которого пациенты чаще всего и обращаются к врачу.

В идеале максимально упрощенный алгоритм лечения больного можно представить в виде схемы (рис. 1).

Первая линия противовоспалительной терапии – колхицин (алкалоид трополонового ряда, получаемый из растения безвременник осенний (Colchicum autumnale)), НПВП и ГК. Сразу следует оговориться, что возможность назначения колхицина рассмотрена не будет, т. к. в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Таким образом, выбор существенно упрощается: либо НПВП, либо ГК. Возможности НПВП изучены лучше, и именно они составляют конкуренцию колхицину при назначении пациентам с острым приступом артрита. Чем раньше назначены НПВП, тем больше вероятность достижения быстрого анальгетического эффекта. Использовать целесообразно те препараты, которые применяются для лечения острой боли, при этом дозы должны быть максимальными.

Наиболее часто в нашей стране для лечения острого приступа подагры применяется нимесулид (Найз®), противовоспалительный и анальгетический эффект которого стоек и наступает максимально быстро. По данным крупного ретроспективного исследования, в котором анализировался самостоятельный выбор симптоматической терапии пациентами с подагрой, именно нимесулид оказался наиболее часто используемым препаратом [37]. Более 2/3 пациентов отметили, что нимесулид эффективнее в отношении купирования боли в сравнении с другими НПВП, и лишь 2% посчитали, что препарат не оказывает должного анальгетического действия. Этот факт подтверждают результаты другой работы, демонстрирующие преимущества нимесулида, принимаемого в дозе 200 мг/сут, в отношении скорости наступления анальгетического эффекта и купирования других симптомов воспаления в сравнении с диклофенаком натрия (150 мг/сут) [38]. Динамическое наблюдение в рамках открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности нимесулида у 56 пациентов с подагрическим артритом, из которых 23 ранее безуспешно получали другие НПВП, 14 не могли купировать артрит на протяжении более чем 3-х мес. и 7 имели полиартикулярное поражение, показало возможность добиться полного купирования симптомов заболевания во всех наблюдаемых случаях [39].

Объясняется это быстрым достижением максимальных концентраций препарата в биологических жидкостях (достаточная для осуществления анальгезии концентрация определяется уже в течение получаса после первого приема и достигает 80% от максимальной), при этом его концентрация в очаге воспаления выше плазменной концентрации [40]. Еще одной особенностью нимесулида, предопределяющей его высокую эффективность, является возможность влиять на механизмы воспаления, не связанные с подавлением активности циклооксигеназы: ингибицию фактора некроза опухоли–α и интерлейкина (ИЛ) -6, ингибирование транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов, в результате которой снижается продукция ex vivo супероксидных анионов, ингибицию урокиназы, блокирование высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами, активацию глюкокортикоидных рецепторов [41–44].

Возможно назначение для купирования приступа артрита и ГК – либо в качестве внутрисуставных инъекций, либо внутрь (в этом случае стартовая доза преднизолона составляет 30–35 мг/сут в течение 3–5 дней, далее в течение 1 нед. препарат полностью отменяется). Но прием преднизолона ничуть не эффективнее НПВП, и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале через 90 ч после начала противоспалительной терапии пациентам с острым подагрическим артритом для преднизолона 35 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут эквивалентно при сопоставимой частоте развития нежелательных эффектов [45]. При этом тщательный мониторинг пациентов с подагрой, получивших даже однократную инъекцию бетаметазона 7 мг или инфузии метилпреднизолона 500 мг, в рамках слепого рандомизированного исследования зарегистрировал колоссальную частоту нежелательных явлений: например, у 73% пациентов отмечалось клинически значимое повышение АД, требующее медикаментозной коррекции, у 13% – признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ [46]. У части больных применение инъекций бетаметазона может приводить к нарушению показателей гликемии как в ближайшие часы, так и при длительном наблюдении [47].

При неэффективности (как правило, у наиболее тяжелого контингента больных, при полиартрите) или наличии противопоказаний к терапии НПВП и ГК, отсутствии текущей инфекции возможно назначение блокаторов ИЛ–1, опыт применения которых есть и в нашей стране (в РФ зарегистрирован блокатор ИЛ-1β канакинумаб) [48].

В подавляющем большинстве случаев купировать симптомы острого артрита удается довольно быстро, и основные сложности и ошибки в лечении возникают на следующем этапе – при подборе уратснижающей терапии. Именно с приемом препаратов, способных нормализовать сывороточный уровень МК, и отождествляется основная цель лечения – достижение целевого уровня МК в крови, при котором развитие кристаллизации МК невозможно, а имеющиеся отложения кристаллов моноурата натрия постепенно рассасываются (для пациентов с наличием тофусов, вне зависимости от их локализации, хроническим артритом, высокой частотой атак целесообразно добиваться достижения сывороточного уровня МК <300 мкмоль/л, тогда тофусы рассасываются быстрее [49]); в остальных случаях достаточно снижения уровня МК до <360 мкмоль/л).

Исходя из концепции, которая предполагает наличие при подагре хронического воспаления (не следует путать его с хроническим артритом – этот термин применяется при наличии стойких клинических признаков воспаления), зачастую предшествующего клиническим проявлениям, должен быть пересмотрен подход к тому, когда и кому назначать такое лечение: сразу или ждать, как обсуждалось ранее, пока не будет более 4-х или 2-х приступов артрита в год.

На диету как на панацею, как было сказано выше, чаще всего уповать не приходится, и при уровне МК >480 мкмоль/л (как предлагается в критериях диагностики подагры 2006 г. с изменениями 2014 г.) следует начинать медикаментозное лечение вне зависимости от частоты приступов острого артрита. Категория пациентов, которым необходимо начинать терапию даже после первого в жизни приступа подагры, включает молодых (до 40 лет) пациентов, пациентов с наличием коморбидных заболеваний (почечная патология, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) вне зависимости от выраженности гиперурикемии.

Выбор препарата на сегодняшний день не является актуальным: в РФ зарегистрирован только аллопуринол, назначать который следует не ранее чем через 2 нед. после купирования приступа артрита в стартовой дозе не более 100 мг/сут, постепенно поднимая дозу до минимально эффективной (на 100 мг каждые 2–4 нед., максимально – 900 мг/сут), отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых увеличивается параллельно увеличению дозы. Особенно осторожно применяют препарат при наличии хронической болезни почек, однако есть данные, что у больных со сниженной функцией почек постепенное увеличение дозы аллопуринола выше лимитированной (в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации) позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [50, 51]. В ближайшее время в России возможна регистрация фебуксостата, также ингибитора ксантиноксидазы, назначение которого при хронической болезни почек предпочтительнее [52, 53].

Наименее изучена превентивная противовоспалительная терапия, направленная на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев после начала приема уратснижающих препаратов. Увеличение частоты приступов артрита при этом происходит независимо от проводимой уратснижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) [54] в результате быстрых изменений сывороточного уровня МК [55]. С целью профилактики обострений используют либо колхицин в суточной дозе 0,5–1 мг, либо НПВП в низких дозах, длительность такой терапии составляет 6 мес.

Таким образом, представленный алгоритм лечения предполагает непрерывность терапии, и ошибка на любом из этапов может привести к дальнейшему прогрессированию подагры. Лечение должно быть назначено как можно раньше, ключ к этому – ранняя диагностика заболевания.

Для цитирования: Елисеев М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры // РМЖ. 2015. №7. С. 410