Ле­че­ние хро­ни­че­ской по­даг­ры: вы­бор про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной те­ра­пии

С.А. ВЛАДИМИРОВ, М.С. ЕЛИСЕЕВ

На­уч­но-ис­сле­до­ва­тель­ский ин­сти­тут рев­ма­то­ло­гии име­ни В.А. На­со­но­вой
РАМН, 115522, г. Москва, Ка­шир­ское шос­се, д. 34а

Сер­гей Алек­сан­дро­вич Вла­ди­ми­ров — кан­ди­дат ме­ди­цин­ских на­ук, на­уч­ный со­труд­ник ла­бо­ра­то­рии мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, тел. (499) 614-44-54; Мак­сим Сер­ге­е­вич Ели­се­ев — кан­ди­дат ме­ди­цин­ских на­ук, за­ве­ду­ю­щий ла­бо­ра­то­ри­ей мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, тел. (499) 614-00-36

Од­ной из про­блем, свя­зан­ных с успеш­ным ле­че­ни­ем по­даг­ры, яв­ля­ет­ся по­вы­ше­ние рис­ка обостре­ния арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев по­сле на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Уве­ли­че­ние ча­сто­ты обостре­ний арт­ри­та мо­жет про­изой­ти неза­ви­си­мо от вы­бо­ра урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Ста­тья при­зва­на по­вы­сить осве­дом­лен­ность о важ­но­сти про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та при ини­ци­и­ро­ва­нии урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии и обоб­щить су­ще­ству­ю­щие кли­ни­че­ские дан­ные, от­но­ся­щи­е­ся к эф­фек­тив­но­сти и без­опас­но­сти пре­па­ра­тов, ис­поль­зу­е­мых в на­сто­я­щее вре­мя, и ис­сле­ду­е­мых но­вых ме­то­дов ле­че­ния.

Клю­че­вые сло­ва: по­даг­ра, про­фи­лак­ти­ка, урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия.

По­даг­ра — си­стем­ное то­фус­ное за­боле­ва­ние из груп­пы мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, ха­рак­те­ри­зу­ю­ще­е­ся от­ло­же­ни­ем кри­стал­лов мо­но­ура­та на­трия в раз­лич­ных ор­га­нах и тка­нях и раз­ви­ва­ю­щим­ся в свя­зи с этим вос­па­ле­ни­ем у лиц с ги­пе­ру­ри­ке­ми­ей, обу­слов­лен­ной внеш­не­сре­до­вы­ми и/или ге­не­ти­че­ски­ми фак­то­ра­ми [1]. Ос­нов­ным кли­ни­че­ским про­яв­ле­ни­ем по­даг­ры яв­ля­ет­ся ост­рый при­ступ арт­ри­та, воз­ни­ка­ю­щий вне­зап­но и ха­рак­те­ри­зу­ю­щий­ся силь­ной бо­лью, быст­ро на­рас­та­ю­щей до нестер­пи­мой (в те­че­ние несколь­ких ча­сов при­зна­ки арт­ри­та до­сти­га­ют мак­си­маль­ной ин­тен­сив­но­сти), яр­кой ги­пе­ре­ми­ей и ги­пер­тер­ми­ей. В по­ло­вине слу­ча­ев арт­рит со­про­вож­да­ет­ся ли­хо­рад­кой. Ча­ще все­го по­ра­жа­ет­ся один су­став (до 90% слу­ча­ев), ино­гда при­ступ про­те­ка­ет в ви­де оли­го­арт­ри­та [2]. Ес­ли не про­во­дить ле­че­ние, на­прав­лен­ное на нор­ма­ли­за­цию уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты в кро­ви, то ча­сто­та и тя­жесть обостре­ний уве­ли­чи­ва­ет­ся, во­вле­ка­ют­ся но­вые су­ста­вы, об­ра­зу­ют­ся то­фу­сы, ко­то­рые мо­гут при­во­дить к струк­тур­но­му по­ра­же­нию су­ста­вов [3].

В ле­че­нии по­даг­ры мож­но вы­де­лить 4 эта­па:

1. неме­ди­ка­мен­тоз­ные ме­то­ды, на­прав­лен­ные на мо­ди­фи­ка­цию фак­то­ров рис­ка ги­пе­ру­ри­ке­мии (ди­е­ты, ожи­ре­ния, на­ру­ше­ний угле­вод­но­го и ли­пид­но­го об­ме­нов, ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии)
2. ку­пи­ро­ва­ние остро­го при­сту­па арт­ри­та (для этой це­ли тра­ди­ци­он­но ис­поль­зу­ют­ся несте­ро­ид­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные пре­па­ра­ты — НПВП), кол­хи­цин и глю­ко­кор­ти­ко­и­ды (ГК)
3. урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия, на­прав­лен­ная на предот­вра­ще­ние при­сту­пов по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та и фор­ми­ро­ва­ния то­фу­сов
4. про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та в пер­вые ме­ся­цы урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [4]. Сю­да мож­но от­не­сти так­же симп­то­ма­ти­че­скую про­ти­во­вос­па­ли­тель­ную те­ра­пию, в ко­то­рой ча­сто нуж­да­ют­ся боль­ные хро­ни­че­ской то­фус­ной по­дагрой.

Наи­ме­нее изу­чен­ным яв­ля­ет­ся имен­но по­след­ний, тре­тий этап ле­че­ния, на­прав­лен­ный на сни­же­ние рис­ка при­сту­па остро­го арт­ри­та в те­че­ние пер­вых недель и ме­ся­цев по­сле на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии в ре­зуль­та­те быст­рых из­ме­не­ний сы­во­ро­точ­но­го уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты [5]. При­чем уве­ли­че­ние ча­сто­ты арт­ри­та про­ис­хо­дит неза­ви­си­мо от про­во­ди­мой урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии (ал­ло­пу­ри­нол, фе­бук­со­стат, про­бе­не­цид, пег­ло­ти­ка­за) [6]. Ин­те­рес­но, что дан­ный фе­но­мен на­блю­да­ет­ся ча­ще у па­ци­ен­тов с низ­кой при­вер­жен­но­стью к ле­че­нию [3]. Чтобы сни­зить риск обостре­ния арт­ри­та, урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия обыч­но ини­ци­и­ру­ет­ся толь­ко по­сле пол­но­го ку­пи­ро­ва­ния симп­то­мов арт­ри­та, не ра­нее чем через 2 неде­ли [7]. Од­на­ко ре­ко­мен­да­ции по ис­поль­зо­ва­нию про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных пре­па­ра­тов у па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих урат­сни­жа­ю­щие пре­па­ра­ты, весь­ма рас­плыв­ча­ты: нет яс­но­сти ка­кие кон­крет­но пре­па­ра­ты, в ка­ких до­зах и как дол­го сле­ду­ет при­ни­мать в та­ких слу­ча­ях. В дан­ной ста­тье об­суж­да­ют­ся воз­мож­ные ва­ри­ан­ты по­доб­но­го пре­вен­тив­но­го ле­че­ния, до­ступ­ные на се­го­дняш­ний день.

Наи­бо­лее хо­ро­шо изу­чен­ным пре­па­ра­том, спо­соб­ным сни­жать ве­ро­ят­ность при­сту­пов арт­ри­та при на­ча­ле урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии яв­ля­ет­ся кол­хи­цин, ал­ка­ло­ид, по­лу­ча­е­мый из рас­те­ния безвре­мен­ни­ка осен­не­го (Colchicum autumnale), са­мый ста­рый из ле­кар­ствен­ных средств, при­ме­ня­е­мых при по­даг­ре. Имен­но кол­хи­цин в на­сто­я­щее вре­мя счи­та­ет­ся стан­дар­том про­фи­лак­ти­ки обостре­ния арт­ри­та во вре­мя на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [8]. Уни­каль­ность кол­хи­ци­на свя­за­на с вли­я­ни­ем на мо­ле­ку­лу ту­бу­ли­на, что обу­слов­ли­ва­ет его ци­то­ток­си­че­ское и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное дей­ствие бла­го­да­ря ин­ги­би­ро­ва­нию ми­гра­ции, хе­мо­так­си­са, адге­зии ней­тро­фи­лов, а так­же по­дав­ле­нию син­те­за ими су­перок­сид­ных ани­о­нов [9]. Есть мне­ние, что пре­па­рат спо­со­бен ока­зы­вать и пря­мое про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное дей­ствие [10]. Пер­вой ра­бо­те, по­ка­зав­шей воз­мож­ность про­фи­лак­ти­ро­вать обостре­ние арт­ри­та пу­тем при­ме­не­ния низ­ких доз кол­хи­ци­на, уже бо­лее 50 лет: в 1961 г. T.F. Yu и A.B. Gutman про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что ча­сто­та при­сту­пов арт­ри­та сни­жа­лась как у па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших мо­но­те­ра­пию кол­хи­ци­ном, так и у тех, кто при­ни­мал кол­хи­цин сов­мест­но с про­бе­не­ци­дом [11]. Дли­тель­ность те­ра­пии ва­рьи­ро­ва­ла от 2 лет до 10 лет, при этом до­за кол­хи­ци­на бы­ла низ­кой (от 0,5 до 2,0 мг в сут­ки), то есть мень­ше ис­поль­зу­е­мой на тот мо­мент до­зы пре­па­ра­та, ис­поль­зу­е­мой для ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та (в на­сто­я­щее вре­мя до­ка­за­но, что успеш­ным в от­но­ше­нии ку­пи­ро­ва­ния остро­го при­сту­па арт­ри­та мож­но ис­поль­зо­вать низ­кие до­зы кол­хи­ци­на (до 2 мг в сут­ки) с тем же успе­хом, что и при «клас­си­че­ской» схе­ме (по 0,6 мг каж­дый час до раз­ви­тия диа­реи или при­ня­тия 6—8-ра­зо­вых доз) [12]. В ре­зуль­та­те ча­сто­та и тя­жесть обостре­ний арт­ри­та су­ще­ствен­но со­кра­ти­лись у 74% па­ци­ен­тов, при­чем раз­ли­чий в ча­сто­те обостре­ний в груп­пах, при­ни­мав­ших и не при­ни­мав­ших про­бе­не­цид, не бы­ло, а пре­кра­ще­ние при­е­ма кол­хи­ци­на вы­зва­ло обостре­ние за­боле­ва­ния в те­че­ние несколь­ких недель или ме­ся­цев у 20 из 25 па­ци­ен­тов, у ко­то­рых при­сту­пов арт­ри­та не бы­ло несколь­ко лет. В 1965 г. A.B. Gutman опуб­ли­ко­вал дан­ные ре­тро­спек­тив­но­го ана­ли­за 734 боль­ных по­дагрой, сви­де­тель­ству­ю­щие о сни­же­нии ча­сто­ты при­сту­пов арт­ри­та у при­ни­мав­ших кол­хи­цин, неза­ви­си­мо от при­ни­ма­е­мой урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [13]. Пер­вым пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мым ис­сле­до­ва­ни­ем, по­ка­зав­шим эф­фек­тив­ность кол­хи­ци­на в от­но­ше­нии про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та, бы­ло ис­сле­до­ва­ние H.E. Paulus с со­авт. в 1974 г. — в ка­че­стве ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ско­го сред­ства так­же был ис­поль­зо­ван про­бе­не­цид [14]. На про­тя­же­нии сле­ду­ю­щих трех де­ся­ти­ле­тий до­ка­за­тель­ная ба­за воз­мож­но­сти при­ме­не­ния кол­хи­ци­на для про­фи­лак­ти­ки обостре­ний арт­ри­та при ини­ци­и­ро­ва­нии урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, бы­ла огра­ни­че­на толь­ко эти­ми ис­сле­до­ва­ни­я­ми. В 2005 г. G.C. Borstad с со­авт. в ран­до­ми­зи­ро­ван­ном пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии 43 па­ци­ен­тов вы­яви­ли, что со­че­тан­ный с ал­ло­пу­ри­но­лом при­ем кол­хи­ци­на 0,6 мг 2 ра­за в сут­ки сни­жал ча­сто­ту при­сту­пов арт­ри­та на про­тя­же­нии ше­сти ме­ся­цев на­блю­де­ния в срав­не­нии с те­ми, кто при­ни­мал ал­ло­пу­ри­нол и пла­це­бо. В слу­чае же раз­ви­тия при­сту­пов ин­тен­сив­ность бо­ли по ви­зу­аль­но-ана­ло­го­вой шка­ле (ВАШ) при при­е­ме кол­хи­ци­на бы­ла мень­шей (3,64 про­тив 5,08; р=0,018) [5]. Пе­ре­но­си­мость кол­хи­ци­на бы­ла ана­ло­гич­на пла­це­бо, но ча­сто­та раз­ви­тия диа­реи бы­ла вы­ше у па­ци­ен­тов, при­ни­ма­ю­щих кол­хи­цин (38,0% при при­е­ме кол­хи­ци­на про­тив 4,5% при при­е­ме пла­це­бо), хо­тя сни­же­ние его до­зы до од­но­крат­но­го при­е­ма 0,6 мг в сут­ки эти раз­ли­чия ни­ве­ли­ро­ва­ли.

Пе­ре­но­си­мость кол­хи­ци­на до­зо­за­ви­си­ма и ре­ко­мен­ду­е­мая до­за пре­па­ра­та для про­фи­лак­ти­ки арт­ри­та (0,6 мг один или два ра­за в день), как пра­ви­ло, луч­ше пе­ре­но­сит­ся, чем бо­лее вы­со­кие до­зы, ис­поль­зу­е­мые ра­нее для ле­че­ния остро­го при­сту­па по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та (1,2 мг при остром при­сту­пе с по­сле­ду­ю­щим уве­ли­че­ни­ем по 0,6 мг каж­дый час) [12]. Тем не ме­нее без­опас­ных те­ра­пев­ти­че­ских доз кол­хи­ци­на не су­ще­ству­ет. Так, по дан­ным ис­сле­до­ва­ния FAСT, ос­нов­ной це­лью ко­то­ро­го бы­ло срав­не­ние эф­фек­тив­но­сти ал­ло­пу­ри­но­ла и фе­бук­со­ста­та в от­но­ше­нии вли­я­ния на сы­во­ро­точ­ный уро­вень ури­ке­мии и их без­опас­но­сти, на ча­сто­ту обостре­ний арт­ри­та в пер­вые неде­ли те­ра­пии ча­сто­та неже­ла­тель­ных яв­ле­ний при на­зна­че­нии с про­фи­лак­ти­че­ской це­лью кол­хи­ци­на 0,6 мг в сут­ки (55,1%) бы­ла вы­ше, чем у на­прок­се­на 250 мг два­жды в сут­ки (44,3%) (p<0,001) [15]. Схе­ма про­фи­лак­ти­ки вы­би­ра­лась ис­сле­до­ва­те­лем, па­ци­ен­там с кли­рен­сом кре­а­ти­ни­на <50 мл/мин на­прок­сен не на­зна­чал­ся. Через 8 недель кол­хи­цин и на­прок­сен от­ме­ня­лись, что отож­деств­ля­лось с рез­ким воз­рас­та­ни­ем ча­сто­ты при­сту­пов арт­ри­та неза­ви­си­мо от то­го, ка­кой из них ис­поль­зо­вал­ся в ка­че­стве про­фи­лак­ти­ки.

Сре­ди тя­же­лых по­боч­ных эф­фек­тов, свя­зан­ных с ток­сич­но­стью кол­хи­ци­на, сле­ду­ет вы­де­лить ней­ро­па­тию [16], ци­то­пе­нию (тром­бо-, лей­ко-, пан­ци­то­пе­ния, апла­сти­че­ская ане­мия) [17] и ДВС-син­дром [18]. Мио­па­тия и раб­до­мио­лиз ча­ще ре­ги­стри­ру­ют­ся при при­ме­не­нии вы­со­ких доз и при сов­мест­ном при­ме­не­нии со ста­ти­на­ми, фиб­ра­та­ми, ве­ра­па­ми­лом, ди­л­ти­а­зе­мом, цик­ло­спо­ри­ном и др. [16]. При по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти до­за кол­хи­ци­на долж­на быть сни­же­на, а при ско­ро­сти клу­боч­ко­вой филь­тра­ции ме­нее 10 мл/мин. его ис­поль­зо­ва­ние про­ти­во­по­ка­за­но.

Од­на­ко од­ним из ре­ша­ю­щих ар­гу­мен­тов в поль­зу дли­тель­но­го ис­поль­зо­ва­ния кол­хи­ци­на яв­ля­ет­ся пред­по­ла­га­е­мый ан­ти­а­те­ро­скле­ро­ти­че­ский эф­фект пре­па­ра­та. У боль­ных с по­дагрой, при­ни­мав­ших кол­хи­цин, был мень­ший риск сер­деч­но-со­су­ди­стых ослож­не­ний [19]. Опуб­ли­ко­ва­на и пер­вая про­спек­тив­ная ра­бо­та, сви­де­тель­ству­ю­щая о воз­мож­но­сти вто­рич­ной про­фи­лак­ти­ки сер­деч­но-со­су­ди­стых за­боле­ва­ний пу­тем при­со­еди­не­ния к те­ра­пии ста­ти­на­ми и са­ли­ци­ла­та­мы низ­ких доз кол­хи­ци­на у па­ци­ен­тов в об­щей по­пуля­ции [20]. Так, при­ме­не­ние пре­па­ра­та по ре­зуль­та­там дан­но­го 4-лет­не­го на­блю­де­ния 532 боль­ных де­мон­стри­ро­ва­ло 3-крат­ное умень­ше­ние ча­сто­ты раз­ви­тия остро­го ко­ро­нар­но­го син­дро­ма в груп­пе боль­ных, при­ни­мав­ших кол­хи­цин.

Несте­ро­ид­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные пре­па­ра­ты

Для про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ры НПВП ис­поль­зу­ют­ся ре­же кол­хи­ци­на, а до­ка­за­тель­ная ба­за их эф­фек­тив­но­сти ему усту­па­ет. Ра­бот, ко­то­рые мог­ли бы опре­де­лить оп­ти­маль­ную до­зи­ров­ку или про­дол­жи­тель­ность ле­че­ния НПВП для про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та по­ка нет [21]. В ис­сле­до­ва­ни­ях, про­ве­ден­ных в рам­ках кли­ни­че­ских ис­пы­та­ний с це­лью срав­не­ния эф­фек­тив­но­сти фе­бук­со­ста­та и ал­ло­пу­ри­но­лом, бы­ло по­ка­за­но, что про­фи­лак­ти­че­ский при­ем обо­их пре­па­ра­тов на­прок­се­на или кол­хи­ци­на эф­фек­тив­но сни­жа­ет риск обостре­ний [15, 22, 23]. Ин­те­рес­но, что ис­сле­до­ва­те­ли, имев­шие воз­мож­ность са­мо­сто­я­тель­но вы­би­рать пре­па­рат, кол­хи­цин на­зна­ча­ли до­сто­вер­но ча­ще, чем на­прок­сен в каж­дом из про­ци­ти­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний (54,7% по срав­не­нию с 44,6 [22]; и 79,6% по срав­не­нию с 15,2 [23]). Этот факт поз­во­ля­ют объ­яс­нить ли­ми­та­ции дли­тель­но­го ис­поль­зо­ва­ния НПВП. Во-пер­вых, дли­тель­ный при­ем НПВП свя­зан с уве­ли­че­ни­ем ча­сто­ты же­лу­доч­но-ки­шеч­ной па­то­ло­гии [24]. Дру­гая про­бле­ма — частая по­треб­ность боль­ных по­дагрой в при­е­ме пре­па­ра­тов аце­тил­са­ли­ци­ло­вой кис­ло­ты. На­при­мер, по дан­ным ис­сле­до­ва­ния, по­свя­щен­но­го ана­ли­зу фак­то­ров рис­ка по­даг­ры в раз­ных воз­раст­ных груп­пах, 22 из 88 па­ци­ен­тов (25%) при­ни­ма­ли са­ли­ци­ла­ты уже на мо­мент де­бю­та по­даг­ры (сред­ний воз­раст па­ци­ен­тов на этот мо­мент был мень­ше 53 лет) [25]. Ком­би­на­ция са­ли­ци­ла­тов с НПВП со­пря­же­на с еще боль­шим риском же­лу­доч­но-ки­шеч­ных кро­во­те­че­ний и по­доб­ных схем те­ра­пии по воз­мож­но­сти сле­ду­ет из­бе­гать, а при на­зна­че­нии ис­поль­зо­вать га­стро­про­тек­то­ры [26]. При­ем НПВП так­же свя­зан с уве­ли­че­ни­ем рис­ка сер­деч­но-со­су­ди­стой па­то­ло­гии [27]. НПВП долж­ны с осто­рож­но­стью при­ме­нять­ся у боль­ных по­дагрой со сни­жен­ной ско­ро­стью клу­боч­ко­вой филь­тра­ции (дли­тель­ное при­ме­не­ние НПВП у та­ких боль­ных про­ти­во­по­ка­за­но), мо­гут при­во­дить к острой и хро­ни­че­ской по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти, неф­ро­ти­че­ско­му син­дро­му с ин­тер­сти­ци­аль­ным неф­ри­том, па­пил­ляр­ным некро­зом, сни­же­ни­ем вы­ве­де­ния ка­лия и на­трия [28]. В слу­чае на­зна­че­ния НПВП с це­лью про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та все па­ци­ен­ты долж­ны быть из­ве­ще­ны о по­тен­ци­аль­ной ток­сич­но­сти и необ­хо­ди­мо­сти со­от­вет­ству­ю­ще­го мо­ни­то­рин­га те­ра­пии (кли­ни­че­ский ана­лиз кро­ви, оцен­ка по­ка­за­те­лей функ­ции по­чек, пе­че­ни, из­ме­ре­ние ар­те­ри­аль­но­го дав­ле­ния) [26]. Но, хо­тя НПВП нель­зя на­звать иде­аль­ны­ми пре­па­ра­та­ми, они мо­гут рас­смат­ри­вать­ся в ка­че­стве воз­мож­ной аль­тер­на­ти­вы кол­хи­ци­ну как при ку­пи­ро­ва­нии арт­ри­та, так для его про­фи­лак­ти­ки.

Воз­мож­ность при­ме­не­ния низ­ких доз глю­ко­кор­ти­ко­и­дов у боль­ных по­дагрой для про­фи­лак­ти­ки по­даг­ры по­ка не изу­че­на [29].

Аль­тер­на­ти­вой кол­хи­ци­ну и НПВП мо­гут слу­жить пре­па­ра­ты, ин­ги­би­ру­ю­щие ин­тер­лей­кин-1β (ИЛ-1β): Ка­на­ки­ну­маб [30], Ана­кин­ра [31] и Ри­ло­на­цепт [32]. Эти био­ло­ги­че­ские пре­па­ра­ты мо­гут обес­пе­чить про­фи­лак­ти­ку обостре­ний по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та у па­ци­ен­тов, ко­то­рым на­зна­че­ние НПВП и кол­хи­ци­на про­ти­во­по­ка­за­но или неэф­фек­тив­но. Ме­ха­низм дей­ствия пре­па­ра­тов раз­ли­ча­ет­ся: ка­на­ки­ну­маб — че­ло­ве­че­ское мо­но­кло­наль­ное ан­ти­те­ло к ИЛ-1β, се­лек­тив­ный бло­ка­тор ИЛ-1β; ана­кин­ра — ан­та­го­нист кле­точ­но­го ре­цеп­то­ра инер­лей­ки­на 1 (по­ми­мо ИЛ-1β свя­зы­ва­ет­ся так­же с ре­цеп­то­ром ИЛ-1α); ри­ло­на­цепт — рас­тво­ри­мый ре­цеп­тор, ней­тра­ли­зу­ю­щий преж­де все­го ИЛ-1β, но и ИЛ-1α [33].

Наи­бо­лее изу­чен­ным в от­но­ше­нии вли­я­ния на риск обостре­ний арт­ри­та яв­ля­ют­ся ка­на­ки­ну­маб и ри­ло­на­цепт бла­го­да­ря дли­тель­но­му дей­ствию пре­па­ра­тов. N. Schlesinger с со­авт. в двой­ном сле­пом ран­до­ми­зи­ро­ван­ном ис­сле­до­ва­нии 432 па­ци­ен­тов с по­дагрой про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что ве­ро­ят­ность од­но­го или бо­лее при­сту­па арт­ри­та у боль­ных, у по­лу­чав­ших па­рал­лель­но при­е­му ал­ло­пу­ри­но­ла 100-300 мг в сут­ки под­кож­ные инъ­ек­ции ка­на­ки­ну­ма­ба в раз­ных до­зах (от 25 мг до 300 мг од­но­крат­но) мень­ше, чем при при­е­ме кол­хи­ци­на в до­зе 0,5 мг в сут­ки, при­чем неза­ви­си­мо от до­зы ка­на­ки­ну­ма­ба (сни­же­ние рис­ка со­став­ля­ло 6472% при при­ме­не­нии ка­на­ки­ну­ма­ба в до­зе ≥50 мг) [34]. Раз­ли­чий в ча­сто­те неже­ла­тель­ных яв­ле­ний не бы­ло, пе­ре­но­си­мость те­ра­пии бы­ла опре­де­ле­на как хо­ро­шая. Дру­гое ис­сле­до­ва­ние по­ка­за­ло, что по­ми­мо пре­иму­ществ ка­на­ки­ну­ма­ба 150 мг в те­ра­пии остро­го при­сту­па арт­ри­та при срав­не­нии с три­ам­ци­но­ло­на аце­то­ни­дом 40 мг, его при­ме­не­ние в срав­не­нии с три­ам­ци­но­ло­ном при­во­ди­ло к 62% сни­же­нию ве­ро­ят­но­сти остро­го при­сту­па арт­ри­та через 12 неде­ли и 56% — через 24 неде­ли на­блю­де­ния [35]. Неже­ла­тель­ные яв­ле­ния при при­ме­не­нии ка­на­ки­ну­ма­ба раз­ви­ва­лись несколь­ко ча­ще (66,2% про­тив 52,8% у боль­ных, по­лу­чив­ших три­ам­ци­но­лон), за счет боль­шей ча­сто­ты ин­фек­ций (со­от­вет­ствен­но, в 20,4 и 12,2% слу­ча­ев; тя­же­лых ин­фек­ций — 1,8 и 0%). Пер­вые со­об­ще­ния об успеш­ном ис­поль­зо­ва­нии ка­на­ки­ну­ма­ба у наи­бо­лее тя­же­лой ка­те­го­рии боль­ных по­дагрой при на­зна­че­нии ал­ло­пу­ри­но­ла по­яви­лись и в на­шей стране [36].

К важ­ным, ис­сле­ду­е­мым в на­сто­я­щее вре­мя эф­фек­там пре­па­ра­та от­но­сят­ся бла­го­при­ят­ное дей­ствие на по­ка­за­те­ли угле­вод­но­го об­ме­на у па­ци­ен­тов с са­хар­ным диа­бе­том ти­па 2 [37] и ан­ти­а­те­ро­скле­ро­ти­че­ский эф­фект бла­го­да­ря си­стем­но­му про­ти­во­вос­па­ли­тель­но­му дей­ствию, свя­зан­но­му со стой­кой ин­ги­би­ци­ей ИЛ-1β [38].

В на­сто­я­щее вре­мя про­во­дят­ся кли­ни­че­ские ис­сле­до­ва­ния но­во­го ин­ги­би­то­ра ИЛ-1β, AC201. Пред­по­ла­га­ет­ся, что пре­па­рат бу­дет ис­поль­зо­вать­ся для про­фи­лак­ти­ки обостре­ний арт­ри­та при на­ча­ле урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, кро­ме то­го, при его при­ме­не­нии от­ме­че­но сни­же­ние сы­во­ро­точ­но­го уров­ня МК [39].

Воз­мож­но­сти про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та при при­ме­не­нии ри­ло­на­цеп­та бы­ли про­ве­де­ны в рам­ках II и III фа­зы ис­сле­до­ва­ний пре­па­ра­та. В пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии II фа­зы с уча­сти­ем 83 па­ци­ен­тов, под­кож­ное еже­не­дель­ное вве­де­ние ри­ло­на­цеп­та в до­зе 160 мг (стар­то­вая до­за бы­ла 320 мг) в бы­ло несколь­ко раз эф­фек­тив­нее пла­це­бо в от­но­ше­нии рис­ка ост­рых при­сту­пов арт­ри­та (от­но­ше­ние шан­сов 0,22 про­тив 0,93; р=0,0036) в пер­вые 16 недель при­е­ма ал­ло­пу­ри­но­ла [40]. За это вре­мя хо­тя бы один при­ступ арт­ри­та был у 22% боль­ных, по­лу­чав­ших ри­ло­на­цепт и 48% — пла­це­бо при со­по­ста­ви­мой ча­сто­те неже­ла­тель­ных яв­ле­ний. Ис­сле­до­ва­ния в рам­ках III фа­зы, PRESURGE-1 и PRESURGE-2, про­ве­ден­ные по оди­на­ко­вым схе­мам, но в раз­ных стра­нах, так­же про­де­мон­стри­ро­ва­ли до­сто­вер­но мень­шую ча­сто­ту при­сту­пов арт­ри­та при при­ме­не­нии ри­ло­на­цеп­та в срав­не­нии с пла­це­бо у боль­ных, ко­то­рым па­рал­лель­но на­зна­чал­ся ал­ло­пу­ри­нол в до­зе 300 мг в сут­ки [41].

Из­ло­жен­ные дан­ные по­слу­жи­ли ос­но­ва­ни­ем для кон­кре­ти­за­ции ре­ко­мен­да­ций по про­фи­лак­ти­ке обостре­ний арт­ри­та у па­ци­ен­тов с по­дагрой при на­зна­че­нии им урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Так, ес­ли в ре­ко­мен­да­ции EULAR от 2006 г. в этой их ча­сти не от­ли­ча­лись кон­крет­но­стью: про­фи­лак­ти­ка ост­рых при­сту­пов арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев на­зна­че­ния ан­ти­ги­пе­ури­ке­ми­че­ской те­ра­пии мо­жет быть про­ве­де­на кол­хи­ци­ном 0,5-1,0 мг в сут­ки и/или НПВП [8], то ре­ви­зия ука­зан­ных ре­ко­мен­да­ций, про­ве­ден­ная в 2014 г., в этом от­но­ше­нии мно­го ин­фор­ма­тив­нее. Так, пред­ла­га­ет­ся, что необ­хо­ди­мость про­ве­де­ния та­кой те­ра­пии долж­на быть пол­но­стью объ­яс­не­на па­ци­ен­ту и об­суж­де­на с ним; про­фи­лак­ти­ка ре­ко­мен­ду­ет­ся в те­че­ние 6 ме­ся­цев от на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии; ре­ко­мен­до­ван­ное про­фи­лак­ти­че­ское ле­че­ние у па­ци­ен­тов с нор­маль­ной по­чеч­ной функ­ци­ей про­во­дит­ся кол­хи­ци­ном в до­зе 0,5-1 мг в сут­ки, у па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих ста­ти­ны, и при сни­жен­ной по­чеч­ной функ­ции до­за долж­на быть сни­же­на; па­ци­ен­ты и врач долж­ны знать о по­тен­ци­аль­ной ней­ро­ток­сич­но­сти и мы­шеч­ной ток­сич­но­сти во вре­мя про­фи­лак­ти­че­ско­го при­е­ма кол­хи­ци­на; сле­ду­ет из­бе­гать на­зна­че­ния кол­хи­ци­на сов­мест­но с силь­ны­ми ин­ги­би­то­ра­ми P-гли­ко­про­те­и­на и/или CYP3A4; ес­ли кол­хи­цин пло­хо пе­ре­но­сит­ся или про­ти­во­по­ка­зан, долж­на быть рас­смот­ре­на воз­мож­ность про­фи­лак­ти­ки низ­ки­ми до­за­ми НПВП, ес­ли нет про­ти­во­по­ка­за­ний [42].

Ре­зю­ми­руя, хо­те­лось бы от­ме­тить, что пре­не­бре­же­ние ре­ко­мен­да­ци­я­ми по про­фи­лак­ти­ке при­сту­пов арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, несмот­ря на чет­кие ука­за­ния о ее необ­хо­ди­мо­сти, од­на из наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ных оши­бок при ле­че­нии по­даг­ры [43]. На­при­мер, по дан­ным ана­ли­за ба­зы дан­ных 643 па­ци­ен­тов с по­дагрой, ко­то­рым впер­вые на­зна­чал­ся ал­ло­пу­ри­нол, толь­ко 26% бы­ло пред­пи­са­но про­фи­лак­ти­че­ское про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное ле­че­ние (16% по­лу­ча­ли НПВП и 10% — кол­хи­цин) НПВП [41]. При этом по­ми­мо бре­ме­ни бо­ли, сни­же­ния тру­до­спо­соб­но­сти, ко­то­рые вле­чет за со­бой ост­рый при­ступ по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та, имен­но дан­ная ошиб­ка мо­жет быть ос­нов­ной при­чи­ной от­ка­за па­ци­ен­та от при­е­ма урат­сни­жа­ю­щих пре­па­ра­тов, низ­кой при­вер­жен­но­сти па­ци­ен­та к ле­че­нию [3, 6]. В ре­зуль­та­те — раз­ви­тие хро­ни­че­ско­го арт­ри­та, фор­ми­ро­ва­ние то­фу­сов, де­струк­ция су­ста­вов и кост­ной тка­ни. Один из пу­тей из­бе­жать это­го — в со­блю­де­нии ре­ко­мен­да­ций по ле­че­нию по­даг­ры, неотъ­ем­ле­мой ча­стью ко­то­рой яв­ля­ет­ся про­фи­лак­ти­ка обостре­ний арт­ри­та при на­зна­че­нии урат­сни­жа­ю­щих пре­па­ра­тов. ■

S.A. VLADIMIROV, M.S. ELISEEV
Nasonova Research Institute of Rheumatology RAMS, 34a Kashirskoуe highway, Moscow, Russian Federation, 115522

Treatment of chronic gout: the choice of anti-inflammatory therapy

Vladimirov S.A. — Cand. Med. Sc., Research scientist of the laboratory of microcrystalline arthritis, tel. (499) 614-44-54, e-mail: ser_vlad@mail.ru
Eliseev M.S. — Cand. Med. Sc., Head of the laboratory of microcrystalline arthritis, tel. (499) 614-00-36, e-mail: elicmax@rambler.ru

One of the problems related to successful treatment of gout is the increased risk of acute arthritis in the first months after initiation of urate-lowering therapy. Increasing the frequency of exacerbations arthritis may occur independently of the choice of urate-lowering therapy. The article aims to raise awareness about the importance of prevention of acute gouty arthritis at the initiation of urate-lowering therapy and to summarize the existing clinical data relating to the efficacy and safety of drugs which are currently in use, and new treatment methods being studied. Key words: gout, prevention, urate-lowering therapy.